RNA测序助力肾癌鉴别诊断，检出MAPK1IP1L::TFE3重排确诊TFE3重排肾细胞癌_肿瘤_基因_显示

在TFE3重排肾细胞癌（RCC）中，除了较为常见的PRCC、ASPSCR1和SFPQ等融合伴侣外，文献中还描述了其它较为少见的TFE3融合伴侣。本文报道一例携带MAPK1IP1L融合伴侣的TFE3重排肾细胞癌，该罕见基因重排目前仅在既往文献中发现一例。与既往报道携带这一重排的肿瘤相比，本病例显示出独特的组织学特征，包括致密嗜酸性胞质和核内假包涵体（经电子显微镜评估证实），这些特征在其它TFE3重排肾细胞癌中并不常见。识别这一新型融合可能对未来肾脏肿瘤的确诊、分类及潜在治疗药物的开发具有重要意义。

背 景

TFE3重排肾细胞癌（RCC）是MiTF家族中一类由分子定义的肾脏肿瘤，其特征为位于Xp11.2位点的TFE3基因与多种不同伴侣基因发生易位。既往报道并确认的融合基因包括ASPSCR1、PRCC、NONO、SFPQ、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1、GRIPAP1和EWSR1。值得注意的是，TFE3重排肾细胞癌中最常见的融合基因为PRCC、ASPSCR1和SFPQ。镜下观察显示，TFE3重排肾细胞癌可呈现广泛的异质性结构特征，包括乳头状、实性、巢状、小梁状和微囊状模式；常混合非特异性组织学形态，例如上皮样细胞、透明细胞、砂粒体或黑色素沉积。然而，部分TFE3基因融合已被证实与独特的组织学特征相关联。本文报道一例TFE3重排肾细胞癌中存在MAPK1IP1L::TFE3融合基因（该罕见基因融合目前仅在文献中报道过一例），并通过综述最常见的TFE3基因融合类型，重点阐述该病例与其他TFE3重排肾细胞癌相比所具备的独特细胞形态学特征及超微结构特征。

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病 例

患者男，36 岁，因胃食管反流病（GERD）就诊于斯坦福医学中心，其既往病史包括原发性高血压、少精子症及幽门螺杆菌相关性胃炎。CT检查意外发现左肾有一 3 cm强化性肿块（图1A-B），以及左肾上腺有一 1 cm功能性分泌醛固酮的结节。随后患者同期接受了机器人辅助左肾部分切除术及左肾上腺切除术。值得注意的是，其家族史中提及母亲曾患肾癌，但具体细节不详。

▲图1 CT检查发现左肾有一3cm肿块

大体检查显示，左肾部分切除标本中可见一 3 cm的钙化性囊性肿块，囊壁由柔软、退变的棕褐色物质构成。显微镜下观察肾脏肿瘤可见边界较清晰的结节，包裹于部分钙化的厚纤维性包膜内（图2A–B）。肿瘤中央主要由实性至微囊状的上皮样细胞组成，细胞核呈中等大小的卵圆形，散在明显核仁，未见显著核周空晕或核轮廓不规则（图2C–D）。部分细胞核显示异质性透明（核内假包涵体），部分区域可见核仁被推挤至透明区边缘（图2E–F）。肿瘤细胞胞质呈均匀嗜酸性，无明显胞质空泡、细颗粒或透明小体。未见肿瘤细胞坏死或肉瘤样/横纹肌样分化。肿瘤局限于肾脏内（pT1a），手术切缘阴性。免疫组织化学染色结果显示：PAX8（强阳性）、波形蛋白（vimentin，强阳性）、广谱细胞角蛋白（pankeratin，局灶弱阳性）、组织蛋白酶K（cathepsin K，局灶中等阳性）及TRIM63原位杂交（ISH，局灶中等阳性，初始判定为“不确定”）；FH及SDHB染色保留；ALK、TTF1、CD34、CA9、KRT7、KRT20、CD117及melan A均为阴性（图2G–J）。超微结构评估显示胞质内富含线粒体（图1C–D），偶见核内假包涵体（图1E–F）。

▲图2 HE染色和免疫组织化学结果

基于RNA进行的下一代测序（NGS）采用Archer FusionPlex Pan Solid Tumor v2 panel，检测到MAPK1IP1L::TFE3基因重排：涉及MAPK1IP1L基因的3号外显子（NM_144578.4，染色体位置chr14:55,530,043）与TFE3基因的4号外显子（NM_006521.6，染色体位置chrX:48,895,967）。最终诊断为TFE3重排肾细胞癌。

大体检查显示，左肾上腺切除标本的肾上腺皮质内可见一单独的 1 cm实性均质黄色结节；组织学切片显示存在一个 1.0 cm肾上腺皮质腺瘤及数个更小的（<0.5 mm）微腺瘤，改良Weiss评分为 0。末次随访（术后 4 个月），患者无疾病复发迹象，且尚未制定监测计划。已进行的基因检测（CustomNext-Cancer，遗传性癌症综合征DNA+RNA组合检测）结果为阴性。

讨 论

TFE3重排肾细胞癌是一类罕见肿瘤，仅占成人肾细胞癌的 1.6%-4%，但约 40% 的儿童肾细胞癌被发现存在TFE3重排。大体检查通常表现为黄色或棕褐色切面，常伴有坏死和出血。组织学上，肿瘤多呈现乳头状结构区域，细胞体积大、胞质透亮或苍白，核仁明显并可见砂粒体；然而，其它非特异性结构模式也常存在，包括实性、巢状、小梁状及微囊状排列模式。

TFE3重排肾细胞癌的组织学多样性与其广泛的基因融合类型相关，包括ASPSCR、PRCC、NONO、SFPQ、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1和EWSR1。基因TFE3（转录因子结合IGHM增强子3，transcription factor binding to IGHM enhancer 3）有时也被称为TFEA、RCCP2、RCCX1或MRXSPF。其编码的转录因子可与启动子的MUE3型E-box序列结合，导致TGF-β信号通路下游基因表达上调，并已知参与其他肾细胞癌及多种癌症的发生发展。

MiTF/TFE转录因子家族参与黑色素细胞或破骨细胞分化，而TFE3的过度活化常导致黑色素细胞标志物（如组织蛋白酶K）的差异性表达。此外，TFE3重排肾细胞癌通常缺乏CA9/细胞角蛋白7的表达，但部分基因融合病例中也有局灶阳性的报道。图3展示了最常见的TFE3重排肾细胞癌类型及其典型细胞形态学特征与显著的临床病理学特点。

▲图3 最常见的TFE3重排肾细胞癌形态学和临床病理特征

文献中仅报道过一例MAPK1IP1L::TFE3基因重排肿瘤。Tekin等人描述了一种具有两种不同结构模式的肿瘤：①实性成分伴散在分布的微囊区域，囊壁由胞质透明的上皮样细胞构成；②多房囊性结构，囊壁由 1-2 层胞质透明且核仁不明显的细胞构成。该肿瘤的CA9及组织蛋白酶K染色均为阴性。

MAPK1IP1L也被称为“MAPK相互作用及纺锤体稳定蛋白样”蛋白或“MAPK相互作用与纺锤体稳定（MISS）”蛋白，在调节MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路中发挥作用。MAPK的激活在细胞增殖、存活及播散中起关键作用，通常响应生长因子释放或细胞应激。然而，MAPK同时具有肿瘤抑制基因的功能，可诱导细胞衰老并通过泛素化促进细胞存活所需蛋白的降解。由于MAPK在调控细胞生长和存活中的核心作用，该通路的突变常与癌症相关（例如，KRAS突变多与胰腺癌及结直肠癌相关，BRAF突变则常见于黑色素瘤）。MAPK1IP1L在人类中的确切功能尚不明确，但在小鼠中，该蛋白被证实对减数分裂期间卵母细胞的停滞至关重要。MAPK1IP1L在减数分裂过程中积累，并在中期II阶段帮助维持纺锤体稳定性。除此前报道及本病例中的TFE3重排肿瘤外，MAPK1IP1L突变尚未见其他报道，且其在人类肿瘤发生中的作用仍不明确。

与先前报道的MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌不同（该文献中作者描述了由透明胞质细胞构成的囊性肿块的形态学特征，类似于MED15::TFE3融合基因肿瘤），本例肿瘤主要呈现实性至微囊状结构模式。在细胞形态学方面，尽管Tekin等人提供的图示中肿瘤细胞难以清晰辨认（图1B），但作者描述肿瘤细胞胞质透明，与本文报道的肾细胞癌中致密嗜酸性胞质（经超微结构评估证实为胞质内线粒体显著增多）形成鲜明对比。根据研究人员的经验，嗜酸细胞特征在TFE3重排肾细胞癌中并不常见，仅见于部分ASPSCR1-TFE3及RBM10-TFE3融合的肾细胞癌。此外，在Tekin等人的研究中，未提及任何特殊的核特征（如本例肿瘤中观察到的核透明/核内假包涵体）；据研究人员所知，此类核改变（及对应的电镜描述）此前从未在TFE3重排肾细胞癌中被报道过。未来需要更多的MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌病例报告，以验证这一发现的特异性。

尽管本文报道的MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌未显示出任何可提示MAPK1IP1L为TFE3融合伴侣的特异性免疫组化特征，但值得注意的是，在组织蛋白酶K阳性的嗜酸细胞性肾脏肿瘤（如本例肿瘤所示）的典型鉴别诊断中，嗜酸细胞性空泡化肿瘤（EVT）、嗜酸细胞性实性囊性肾细胞癌（ESC RCC）及上皮样血管平滑肌脂肪瘤（AML）均可表现为组织蛋白酶K阳性。然而在大多数情况下，补充的免疫组化染色可协助鉴别诊断：EVT通常同时表达CD117/CD10，ESC RCC表达细胞角蛋白20，而上皮样AML的PAX8/细胞角蛋白染色为阴性。此外，形态学线索也有助于鉴别：EVT常显示更显著的异型性及多发性胞质空泡；ESC RCC可见更显著的异型性及胞质细颗粒；而上皮样AML常存在显著异型性区域和/或背景中经典AML成分。需要指出的是，尽管MAPK1IP1L::TFE3肾细胞癌可能未被纳入新型MiTF家族肾癌标志物TRIM63的验证研究，且TRIM63阳性并不能明确具体属于MiTF家族中的哪一类肾癌（例如，TFE3重排肾细胞癌、TFEB重排肾细胞癌及TFEB扩增肾细胞癌中均可见TRIM63原位杂交阳性），但其高敏感性仍使其成为一种优秀的“筛查”工具。TRIM63阳性（即使局灶性）提示需进一步检测，如荧光原位杂交（FISH）或下一代测序（NGS）。事实上，本例肿瘤中TRIM63原位杂交的局灶阳性结果最初被判定为“不确定”，幸好仍送检了NGS。

本研究报道了第二例MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌病例（表1）。与先前唯一报道的这种新型TFE3融合伴侣的肿瘤（表现为显著囊性结构及透明胞质，形态类似于MED15::TFE3融合肾细胞癌）不同，本文报道的肿瘤呈实性生长模式，胞质致密嗜酸性，与其它肾脏嗜酸细胞性肿瘤类似；在某些情况下，尤其当免疫表型不明确时，该肿瘤可被纳入此类鉴别诊断中。此外，在本例MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌中，研究人员观察到独特的核特征（透明区/核内假包涵体）；未来需要更多关于此TFE3融合伴侣的病例报告，以验证这一发现的特异性。

▲表1 已发表的MAPK1IPIL::TFE3重排肾细胞癌病例和本文患者对比

我司实体瘤1560基因融合RNA检测（NGS方法学）可检测TFE3融合在内超过1560种已知融合和数百个基因相关未知融合，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。

参考文献：

Cheng AV, Wu DJ, Friedman LA, Chan E, Williamson SR, Galea LA, Sangoi AR. MAPK1IP1L::TFE3-rearranged renal cell carcinoma: a novel fusion adding to the differential diagnosis of oncocytic renal neoplasms. Virchows Arch. 2025 Jan 25. doi: 10.1007/s00428-025-04031-7. Epub ahead of print. PMID: 39862330.

发布于：江苏省